虫草素生理功效的研究进展
信息来源:南京狄尔格医药科技有限公司  发布时间:2013-11-28 19:30:29

虫草素生理功效的研究进展
虫草素生理功效的研究进展

黄 冕,张 松

(华南师范大学生命科学学院,广州510631)

摘 要:综述了虫草素生理功效的研究进展。虫草素的分子结构为3′-脱氧腺苷,它具有抗菌、抗病毒、抗肿瘤、调节免疫等作用,在医药、食品等领域具有广阔的应用前景。

关键词:虫草素;生理功效;抗菌;抗病毒;抗肿瘤;免疫调节

中图分类号:R285   文献标识码:A   文章编号:1672-3538(2010)04-0234-05

 

Research Advances of Physiological Efficacies of Cordycepin

HUANG Mian, ZHANG Song**

(College ofLife Science, South ChinaNormal University, Guangzhou510631, China)

 

Abstract:Research advances of physiological efficacies of cordycepinwere summarized. Molecular struc-ture of cordycepin is 3′-deoxyadenosine. Cordycepin expresses functions on anti-microorganism, anti-virus, anti-tumor and immunoregulation, and it has a considerable expectation applied in the fields ofmedicine and food.

Key words:cordycepin; physiological efficacy; anti-microorganism; anti-virus; anti-tumor; immunoreg-ulation

 

 

虫草素(Cordycepin)又名虫草菌素。物理和化学研究表明,虫草素的分子结构是3′-脱氧腺苷。虫草素是第一个从真菌中分离出来的核苷类抗菌素,由Cunningham等[1]在1951年首先从蛹虫草(Cordyceps militaris)的培养滤液中分离得到,现也有报道在虫草属的其他种中检测到虫草素的存在。半个世纪以来,人们对虫草素的生物活性进行了较深入的研究,发现它具有多种生理功效,现将其研究进展概述如下。

 

1 抗菌作用

 

Cunningham等[1]首先报道了虫草素对细菌的抑制作用。他们把虫草素作用于45株枯草芽孢杆菌(Bacillus subtilis),发现其中43株的生长被虫草素抑制。Rottman和Guarino[2]发现虫草素对枯草芽孢杆菌的拮抗作用是通过抑制细胞内嘌呤从头合成过程中的一步来实现的。近年来,虫草素对梭状芽孢杆菌(Clostridiumspp.)的影响受到了关注。Ahn等[3]把多种人类肠道细菌接入蛹虫草的液体培养基中,发现虫草素对副腐败梭状芽孢杆菌(Clostridium paraputrificum)和产气荚膜梭状芽孢杆菌(Clostridium perfringens)具有强大的抑制作用,然而它并不影响两歧双歧杆菌(Bifidobac-terium bifidum)、短双歧杆菌(Bifidobacterium breve)、长双歧杆菌(Bifidobacterium longum)、青春双歧杆菌(Lactobacillus casei)的生长。Yeon等[4]认为虫草素及其衍生物在2′-或者3′-位置上的脱氧形式对抑制梭状芽孢杆菌的生长活性起到重要的作用。这提示虫草素对细菌的抑制作用可能具有种属选择性,而且虫草素在化学结构上区别于腺苷的脱氧部位可能是其抗细菌作用发挥的关键因素。

也有研究人员研究了虫草素对真菌的抑制作用。Sugar和McCaffrey[5]利用带有侵袭性念珠菌病的小鼠模型研究了虫草素的抗真菌能力,结果显示,虫草素在腺苷脱氨酶抑制剂的配合作用下能对3种念珠菌菌株产生强烈的拮抗作用,从而降低患病小鼠肾脏中的菌落形成单位,延长小鼠的存活时间。

经过化学修饰的虫草素的抗菌作用亦有报道。韦会平等[6]发现,虫草素本身并不抑制金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)和白色念珠菌(Candida albicans)的生长活性,但是经过化学修饰后的虫草素(N-正辛酰胺虫草素)对它们表现出一定的抗菌活性。

 

2 抗病毒作用

 

自20世纪70年代,研究发现虫草素对新城疫病毒、西方马脑炎病毒、Semliki森林病毒、Moloney小鼠白血病病毒、汉滩病毒等均具有显著的抑制效果[7-11]。此外,化学结构经过修饰的虫草素对一些病毒亦具有明显的抑制作用。Doetsch等[12]研究发现,人体内的淋巴细胞在被EB病毒B95-8感染后,以虫草素-5′-三磷酸为前体合成得到的2′,5′-寡腺苷酸-5′-三磷酸可以代替人类成纤维细胞干扰素降低[3H]胸腺嘧啶核苷对淋巴细胞内DNA的渗透,并可防止被EB病毒感染的淋巴细胞发生形态转变。Montefiori等[13]报道,2′,5′-寡腺苷酸的腺苷基团中的3′-羟基被氢原子取代后,得到了一种虫草素类似物。经过体外试验发现此类似物可以抑制纯化的HIV-1逆转录酶的部分活性。Wasner等[14-15]发现虫草素与胆固醇、维生素、脂类共轭后形成的三聚体共轭物对HIV-1复制具有明显的抑制作用。近年,有研究者以含1-甲基-6-巯嘌呤碱基的2′,5′-寡核糖核苷酸和3′,5′-寡核糖核苷酸能够抑制HIV为依据,合成了一种新型2′,5′-寡核糖核苷酸,它对HIV-1的逆转录酶产生了强大的抑制作用[16]。

 

3 抗肿瘤作用

 

对虫草素的抗肿瘤作用研究得比较深入。虫草素对人宫颈癌HeLa细胞、白血病细胞、小鼠淋巴瘤细胞、艾氏腹水瘤细胞等具有显著的抑制作用。一般认为,虫草素通过诱导细胞凋亡实现抗肿瘤作用。

3·1 与核酸有关的诱导凋亡机制

Penman等[17]认为虫草素能抑制HeLa细胞内的mRNA转录,但对mRNA进入细胞质的过程则无影响。李婧等[18]发现虫草素可以显著上调HeLa细胞的TMP-1及其mRNA的表达,从而阻止肿瘤细胞的侵袭转移。虫草素三磷酸在小鼠淋巴瘤L5178Y细胞内竞争性抑制腺苷三磷酸,代替腺苷三磷酸与核内的多聚腺苷酸聚合酶或者细胞质内的末端腺苷酸转移酶作用,渗入到RNA的多聚腺苷酸链中,而渗入的虫草素5′-磷酸则作为链终止子,从而抑制蛋白质和RNA的合成[19]。有试验显示,虫草素促使多发性骨髓瘤细胞以及慢性淋巴细胞白血病细胞凋亡的作用机制[20]可能与L5178Y细胞相似。

 截至目前仍没有关于虫草素通过直接作用于DNA诱导肿瘤细胞凋亡研究的报道,虫草素在核酸水平上诱导肿瘤细胞凋亡的机制似乎与RNA的关系更为紧密。

3·2 与蛋白质有关的诱导凋亡机制

虫草素单磷酸能够激活蛋白激酶A促使末端脱氧核糖核酸转移酶(TdT)磷酸化,被磷酸化后的TdT作为核酸内切酶的活性大大增强,能最大程度地把白血病细胞内的超螺旋DNA剪切成线性DNA片段,从而引起细胞凋亡[21]。Kodama等[22]的体外研究则发现虫草素进入TdT呈阳性(TdT+)的白血病细胞后会转化成虫草素三磷酸,但它并不是虫草素诱导白血病细胞凋亡的主要原因,他们认为TdT才是促使作用产生的必要条件。这说明虫草素与TdT之间的相互作用可能是虫草素对TdT+白血病细胞毒性作用的核心环节。

研究者发现,虫草素能通过促使肿瘤细胞中A3腺苷受体产生,从而抑制小鼠黑色素瘤B16-BL6细胞和Lewis肺癌细胞的增值[23]。其中,虫草素在B16-BL6细胞中对A3腺苷受体的刺激作用涉及到糖原合成酶激酶-3β的激活和细胞周期蛋白D1的抑制[24]。

Lee等[25]发现,虫草素诱导人类膀胱癌细胞凋亡的机制与c-Jun氨基末端激酶(JNK)的活性密切相关。He等[26]认为虫草素抑制人类结肠癌细胞增殖并诱导其凋亡是通过虫草素提高JNK和p38激酶的活性以及增加Bcl-2家族蛋白的表达来实现的。虫草素侵袭人乳腺癌MCF-7细胞的机制亦被认为与癌细胞内丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)信号通路有关[27]。

丁向萍等[28]研究了虫草素诱导人肝癌HepG-2细胞凋亡的机制,结果表明它能极显著下调NF-κBp65的表达,显著降低细胞内端粒酶的活性,最终促使HepG-2细胞凋亡。虫草素诱导人类肝癌BEL-7402细胞凋亡亦被证明与代谢相关蛋白质的表达有关[29],但其具体机制仍需进一步研究。

信号通路的发现使得药物对细胞的作用靶点研究得到迅速发展,而参与虫草素诱导肿瘤细胞凋亡的蛋白质大多就是细胞内信号通路的信号分子。故有学者认为,虫草素对肿瘤细胞信号通路的调节作用将是人类抗肿瘤研究的新突破口[30]。

3·3 经过化学修饰的虫草素的抗肿瘤作用

许琳等[31]将虫草素与过渡金属钌结合成虫草素钌(Ⅱ)配合物,并研究其对大鼠肝癌细胞CBRH7919的作用。结果发现,配合物不仅抑制了细胞的增殖分裂,还显著改变了细胞形态。但是,虫草素抑制细胞的增殖并未改变细胞形态,说明虫草素钌(Ⅱ)配合物具有不同于虫草素的新抗肿瘤活性。

 

4 免疫调节作用

 

Zhou等[32]用含虫草素的培养液培养人外周血单核细胞,发现虫草素能促进IL-10分泌,并提高IL-10 mRNA的表达,而且虫草素能有效抑制植物血凝素诱导的IL-2分泌和外周血单核细胞的增生,从而降低自身免疫性伤害。

虫草素对炎症症状的抑制和缓解作用是免疫调节功能研究中最受关注的一环。试验结果表明,虫草素能有效抑制小鼠由于迟发型超敏反应引起的接触性皮炎,并且抑制效果与给药剂量有关[33]。Noh等[34]研究了虫草素对类风湿性关节炎滑膜成纤维细胞中由IL-1β诱导的基质金属蛋白酶MMP-1和MMP-3的抑制作用,发现适量的虫草素能强烈抑制IL-1β诱导的趋化因子(上皮中性粒细胞活化肽-78)的分泌和MMP-1、MMP-3的表达,从而阻碍了细胞内的p38/JNK/AP-1信号通路。Kim等[35]认为虫草素对被脂多糖活化的巨噬细胞RAW264·7的抗炎作用,是通过抑制NF-κB活性、Akt及p38的磷酸化促使诱导型一氧化氮合酶及环氧化酶-2基因的表达下调,进而抑制NO的产生来实现的。

2009年,Lee等[36]首先报道了虫草素对皮肤光老化影响的研究。光老化是影响皮肤免疫系统的主要原因,紫外线能强烈激活NF-κB的活性,加速皮肤老化。试验发现,经过虫草素预处理的人真皮成纤维细胞能够有效阻止紫外线诱导的NF-κB活化和由此引起的MMP-1、MMP-3的表达,这表明虫草素能防止和治疗皮肤光老化。

免疫调节涉及到体内环境的平衡以及体内环境与体外环境之间的应答,面对不同的情况其应答机制均有不同,因此虫草素在免疫调节功能上亦可能表现出多样化的作用机制。

 

5 其他作用

 

虫草素能够抑制人类血小板凝集[37-38];能够通过抑制NF-κB依赖的炎症反应干扰2型糖尿病的调控基因[39];能降低在缺血性损伤或者再灌注损伤时产生的脂质过氧化,保护沙土鼠的海马CA1区锥体神经免受伤害[40];对小鼠获得性记忆障碍有显著改善作用[41];对小菜蛾(Plutella xy-lostella)具有胃毒作用[42]。关于虫草素治疗非洲锥虫病[43]、抗动脉粥样硬化[44]的研究亦有报道。2010年,Guo等[45]报道了虫草素能够通过激活腺苷酸活化蛋白激酶(AMPK)预防高血脂症。

 

6 结 语

 

从虫草素对生物个体的作用效果来看,虫草素具有多种生理功效。从虫草素对细胞的作用机制来看,作者认为它在细胞中的作用方式主要有2种:一种是直接作用。虫草素作为腺苷的类似物,在细胞内竞争性抑制腺苷的代谢过程,而它在化学结构上与腺苷的差异使得细胞内的物质代谢最终受到影响。另一种是通过信号通路间接作用。试验证明,虫草素的抗肿瘤、免疫调节等功效与细胞内的多个信号通路有关,目前研究得较多的信号通路有NF-κB、MAPK、Akt/p38等[25-28,34-36,39]。亦有科学家认为,虫草素在细胞内的多种生理功效可能与其对哺乳动物的雷帕霉素靶蛋白(mTOR)及AMPK信号的作用有关[46]。细胞内的信号传递十分复杂,虫草素对细胞的作用很可能还牵涉到其他的信号通路,相信今后会有越来越多的信号分子被研究,而虫草素的新生理功效也会被发现。

1976年,Johns等[47]发现虫草素进入生物体内后容易被腺苷脱氨酶分解。为降低分解程度,236菌 物 研 究2010年临床上需与腺苷脱氨酶抑制剂配对使用,或者对它的化学结构进行修饰。但是,虫草素与腺苷脱氨酶抑制剂同时使用常出现不良反应,而化学结构修饰除了能够降低虫草素在生物体内的分解率,还可能赋予虫草素新的生物功效[6,31]。所以作者认为,未来虫草素在生物体内作用效率的研究重点将放在它的化学结构修饰方面上。

长期使用虫草素对于生物个体是否具有潜在的毒副作用仍需要进一步研究。但由于虫草素在抗菌、抗病毒、抗肿瘤和免疫调节等方面具有显著功效,使得它在医疗和保健品生产上具有巨大的实用价值和市场前景,人们对虫草素的研究将日益深入。

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摘自:菌物研究第8卷第4期
 

 
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